「比利时玛利诺犬」黑色比利时牧羊犬

近年来，随着癌症免疫治疗的不断发展，越来越多的研究团队开始专注于癌症疫苗，这是一种主动免疫疗法，即通过利用肿瘤细胞的相关抗原，以唤醒人体针对癌症的免疫反应。目前，我们熟知的一些癌症疫苗都属于预防性疫苗，如预防宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗；而对于今天依然谈癌色变的世界，治疗性癌症疫苗是科学家们的终极梦想。

阿姆斯特丹自由大学实验肿瘤学教授Arjan Griffioen长期致力于开发这种疫苗。早在2006年，Griffioen团队的研究表明，一种名为波形蛋白的蛋白质与肿瘤细胞的恶性程度密切相关。

波形蛋白（Vimentin）是中间纤维蛋白中最主要的一种，是连接细胞膜与细胞核之间重要的骨架蛋白，该团队发现，波形蛋白存在于滋养肿瘤的血液中，并在肿瘤血管中过度表达。进一步的研究表明，波形蛋白帮助生成新的血管，以使肿瘤茁壮成长，同时，它还关闭了免疫系统。

随后，Griffioen教授设计了一种旨在阻断肿瘤内波形蛋白生成的接种策略，其原理是将自我抗原与工程细菌蛋白结合起来进行免疫。在患有皮肤癌、脑癌和直肠癌的小鼠模型中，这种以Griffioen命名的癌症疫苗显示出良好的免疫反应。该动物实验证明，Griffioen疫苗使动物的寿命平均延长了一岁，该疗法比现有的免疫疗法更有效，更廉价，并且几乎没有副作用。

2022年5月23日，发表在《Nature Communications》上的一项最新研究中，Griffioen团队进一步证实，波形蛋白是一种血管免疫检查点分子，靶向该蛋白可以提供一种“双刃剑”效应。此外，该团队使用Griffioen癌症疫苗成功治愈了患癌的老年狗。

在这项新研究中，Griffioen团队再次证明肿瘤内皮细胞将波形蛋白外部化，以促进血管生成，同时屏蔽血管与白细胞的相互作用，从而逃避了免疫反应。重要的是，靶向细胞外波形蛋白的被动和主动抗体免疫疗法都被证明可以特异性且安全地抑制肿瘤血管化和肿瘤生长。这一点已在几个临床前模型实验中得到了证明。

在新的实验中，研究人员用Griffioen疫苗治疗35只患有自发性膀胱移性细胞癌的宠物狗，其中一半狗在治疗400天后仍然存活，另有两只狗已完全康复。

此外，他们还治疗了一只名叫Rax的10岁龄比利时玛利诺犬。它患有骨肉瘤，预后很差，寿命即将走到终点。

骨肉瘤是原发性恶性骨肿瘤。尽管可以化疗，但治疗后的预期寿命往往也很短。虽然在过去的几十年中有很多关于骨肉瘤辅助治疗的研究，但在延长寿命方面几乎没有进展。由于骨肉瘤在狗和人体中的生长和行为上有诸多相似之处。因此，有必要对这种类型的肿瘤进行新的治疗研究。

Rax成为首只接种Griffioen疫苗的骨肉瘤患者（狗）。在经过三个多月的治疗后，肿瘤消失，Rax似乎又恢复到了原来的样子。

研究人员表示，虽然单克隆抗体已经成为目前重要的肿瘤治疗手段，但通过疫苗接种诱导的多克隆反应可能更加有效。因为更广泛的多克隆反应性可以更好地阻断波形蛋白的细胞外功能，也能更有效地诱导抗体和补体依赖的细胞毒性，在损害肿瘤血管的同时增强抗肿瘤免疫力。

截至目前，接种疫苗的已知副作用主要发生在疫苗注射部位，动物也可能会有不适或发烧，但这些症状会在3到5天后自行消失。因此，这种癌症疫苗是安全的。

总之，该研究揭示了波形蛋白在癌症生物学中的关键作用。这些数据表明，细胞外波形蛋白是一种血管免疫检查点分子，靶向这种生物标志物在癌症治疗中提供了一把“双刃剑”，既缓解了免疫抑制，又抑制了肿瘤血管生成。

该团队希望用癌症疫苗治疗更多患有同样侵袭性肿瘤的狗，并表示这些发现将有助于开发出同样适用于人类的癌症疫苗。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-30063-7

来源：中国生物技术网

编排：戴卫 夏冰冰